上海市微生物学会

复旦大学赵超团队聚焦微生物与宿主关系研究，以揭示人体复杂疾病的微生物效应，增加对医学微生物新认知，并为慢性防治提供新思路。特别聚焦细菌与人体共代谢物的来源、生化过程、以及对宿主细胞和免疫等的分子机制。他们研究发现了健康增龄人群血浆中菌群来源的苯丙氨酸代谢产物——苯乙酸及其下游代谢产物苯乙酰谷氨酰胺 （phenylacetylglutamine, PAGIn）的含量随年龄增加显著性增加，增加的苯乙酰谷氨酰胺在体内外并通过激活肾上腺素受体-AMPK信号通路，推动宿主细胞发生衰老。该工作以“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”为题，以精选论文形式，并配发了杂志介绍，发表于国际权威期刊《自然·衰老》（Nature Aging），入选 ESI 高被引论文。

越来越多证据表明肠道菌群代谢物可影响衰老相关疾病的发生发展。在衰老相关疾病的发生过程中，有益菌群来源代谢物（如：短链脂肪酸）在衰老疾病的发生过程中降低，伴随着有害菌群来源代谢物的含量增加（如：氧化三甲胺），并在一定程度上促进了疾病的发生。相似地，随着年龄的增加，人群肠道菌群的核心物种丢失、多样性的降低会使得菌群之间的相互制约关系下降，有害菌的大量繁殖并产生大量的有害代谢物。这种增龄变化的代谢物可能是微生物影响衰老的途径之一，并可能是老年人群易发生衰老相关疾病的基础。尽管目前有少数研究证实了菌群影响衰老相关疾病的因果性，但大部分研究仍仅仅聚焦于宿主肠道菌群及其代谢物变化与衰老相关疾病的相关性而非因果。同时，增龄相关的菌群及其代谢物变化在正常生理状态下是否是一种促进衰老的因素仍远不清楚。研究团队通过分析健康增龄人群队列的血浆代谢组发现了随年龄增加的 PAGln 水平，同时利用外部公开数据库数据对 PAGln 随年龄增加的现象进行了验证。研究团队通过分析肠道菌群宏基因组数据，发现了苯乙酸（PAGln 上游代谢产物）生成相关基因的丰度增加。利用自然增龄小鼠模型和粪便厌氧培养技术，研究团队证明了增龄相关的 PAGln 的增加是增龄相关菌群改变所依赖。进一步地，研究团队利用原代细胞模型和小鼠模型多角度地证明了 PAGln 通过肾上腺素能受体（AdR）-AMPK-线粒体信号轴促进体内外细胞衰老的发生。同时，通过阻断 AdR信号或 ABT263，均可抑制 PAGln 诱导的细胞衰老，提出了针对性 PAGln 诱导衰老的干预靶点。

本研究首次揭示了 PAGln 作为肠道微生物与宿主共代谢物，推动宿主细胞衰老的分子机制，为开发基于肠道微生物和代谢物调控的抗衰老干预策略提供了新方向。

《自然·衰老》邀请的同行专家、纽约威尔·康奈尔医学院郭春君教授表示：“这项研究揭示了肠道微生物代谢产物 PAA 和 PAGln 在健康老化过程中增加的趋势，并且进一步展示了 PAGln 如何在细胞模型及多器官小鼠模型中诱导衰老表型，为我们理解肠道微生物群在衰老过程中的作用提供了新的分子机制。”编辑部资深科学编辑 Yahyah Aman 博士在评论中指出：“肠道微生物群在衰老过程中的重要作用已逐渐得到重视，但其潜在的致病机制仍未完全揭示。该团队的研究发现，随着年龄增长，微生物来源代谢产物 PAGln 的增加通过激活肾上腺素受体–AMPK 信号通路，导致宿主细胞衰老、DNA 损伤及线粒体功能障碍。此项研究为进一步解开衰老机制提供了新的思路，也为未来抗衰老治疗策略的制定提供了理论依据。”

论文链接： www.nature.com/articles/s43587-024-00795-w

评述链接：www.nature.com/articles/s43587-025-00831-3